Obrovský úspěch Tří mušketýrů okamžitě přiměl Alexandra Dumase staršího a jeho spolupracovníka Augusta Maqueta napsat pokračování. Proto již roku 1845 vydali (opět dvoudílný) román Tři mušketýři po dvaceti letech (Vingt ans après). Děj románu je situován do let 1648 až 1649, tedy do období povstání frondy ve Francii a občanské války v Anglii.
Ve Francii vládne v té době za svého nezletilého syna Ludvíka XIV. jako regentka jeho matka královna Anna Rakouská, která si za svého prvního ministra vybrala kardinála Julese Mazarina, původem z Itálie. Ten se snaží pokračovat v politice svého předchůdce kardinála Richelieua, ale chybí mu jeho velikost. Zejména snahy o centralizaci královské moci vyvolaly velkou nespokojenost v kruzích vysoké šlechty, která podnítila povstání v Paříži, jehož název fronda (prak) je odvozen od kamenů, které pařížské davy metaly do oken příznivců kardinála.
Také v Anglii vyvolaly pokusy krále Karla I. omezit parlament a získat tak absolutistickou moc povstání, které přerostlo v občanskou válku, v jejímž čele stál jeden z parlamentních vůdců Oliver Cromwell.
Na tomto historickém pozadí se rozvíjejí další dobrodružství hlavních postav z první části trilogie. Na počátku románu se shledáváme s d'Artagnanem, který je po dvaceti letech služby stále jen poručíkem. Mazarin však ví, že d'Artagnan je velice schopný muž a snaží se z něj udělat svého agenta, který by mu pomohl zvládnout hrozící povstání. Pověří ho, aby našel své tři přátele a přesvědčil je, aby také vstoupili do jeho služeb. D'Artagnan však o svých přátelích nemá žádné zprávy. Pomůže mu ale štěstí, když se jeho bývalý sluha Planchet, nyní pařížský měšťan, ukryje v jeho bytě, aby unikl zatčení za pomoc jednomu z povstalců (jde o hraběte Rocheforta). Planchet pomůže d'Artagnanovi nalézt Bazina, Aramisova sluhu, který je kostelníkem v katedrále Notre-Dame. Jeho sledováním nalezne d'Artagnan Aramise, který je nyní knězem a do Mazarinových služeb vstoupit nechce. Pomůže mu však nalézti Porthose. Ten není navzdory svému bohatství šťastný. Přeje si totiž vyšší šlechtický titul a pomocí této návnady jej d'Artagnan získá do kardinálových služeb. Nakonec najde d'Artagnan i Athose, hraběte de la Fère. Ten však o nabízenou službu nemá také zájem, neboť se snaží být dobrým poručníkem svého svěřence Raoula, vikomta de Bragelonne, který je ve skutečnosti jeho nemanželským synem z jeho poměru s vévodkyní de Chevreuse.
Brzy se však zjistí, že Aramis a Athos stojí na straně frondy, když pomohou k útěku vévodovi de Beaufort, kterého Mazarin vězní. Kardinál pověří d'Artagnana a Porthose stíháním uprchlíků a mezi přáteli dojde téměř k souboji. Ovšem zejména Athosovou zásluhou se znovu smíří a obnoví svůj slib přátelství.
Nyní se na scéně objevuje syn milady de Winter, Mordaunt, který se chce pomstít za smrt své matky. Ten nejprve zavraždí kata, který na konci románu Tři mušketýři milady popravil, a pak následuje naše hrdiny do Anglie, kam byli vysláni na pomoc králi Karlu I. Král se však po prohrané bitvě stává zajatcem parlamentu a je odsouzen k smrti. Přes veškerou snahu našich čtyř přátel se jej nepodaří zachránit a Karel I. je 30. ledna roku 1649 popraven. Jeho katem se stal syn milady, který se tohoto úkolu dobrovolně ujal poté, co nebyl žádný jiný kat k dispozici.
Na útěku z Anglie zjistí naši hrdinové, že na lodi je také syn milady, který podplatil posádku, aby loď vyhodili do povětří. Přátelé však z lodi šťastně na člunu uniknou a po výbuchu nalezou v moři naživu pouze miladina syna. Ten se snaží ještě zavraždit Athose, který mu chce pomoci do člunu, a ten jej v zápase o život zabije.
Po návratu do vlasti d'Artagnan zjistí, že ve Francii mezitím propuklo povstání frondy naplno. Ohrožen je život nejen kardinála Mazarina, ale dokonce i členů královské rodiny. Jejich zachráncem se stane d'Artagnan, který jim pomůže k útěku. V nastalých srážkách je zabit d'Artagnanův přítel hrabě Rochefort. Nakonec naši hrdinové společně zajmou kardinála Mazarina a donutí jej k určitým ústupkům ve prospěch povstalců. Za své zásluhy se Porthos stává baronem a d'Artagnan kapitánem královských mušketýrů.